Le projet Cadmidia prévoit de mieux comprendre la relation entre exposition à faibles doses au contaminant métallique largement disséminé, le cadmium, et les dysfonctionnements des cellules beta du pancréas. La contamination alimentaire par le cadmium et le diabète de type 2 augmentent et ont des conséquences socio-économiques pour la santé humaine, l’industrie agro-alimentaire et la nutrition humaine et animale. De nombreuses observations démontrent un lien étroit entre cadmium et diabète, mais ses causes ne sont pas comprises et empêchent toute intervention raisonnée. Nous proposons une approche de Biologie des Systèmes mise en œuvre par 4 groupes de recherche dont les compétences vont de la physiologie/toxicologie jusqu’aux mathématiques appliquées et l’informatique. Cette approche combinera i) de nouvelles études sur animaux de laboratoire, ii) un travail en parallèle sur des lignées cellulaires modèle, informant sur les évènements moléculaires responsables de l’adaptation aux faibles doses de métaux et iii) une partie de modélisation permettant de comprendre les interactions entre réseaux biologiques expliquant les phénomènes observés. Les conditions expérimentales conduisant à une exposition alimentaire au cadmium réaliste du point de vue environnemental seront explorées avec des rats Wistar. La charge de cadmium absorbée, l’impact sur l’homéostasie d’éléments trace essentiels, la résistance à l’insuline et les capacités anti-oxydantes d’organes cibles (pancréas, foie, rein) seront mesurés. Après cette phase liminaire, l’utilisation de plus grands groupes d’animaux dans les conditions sélectionnées se focalisera sur la sécrétion d’insuline et le fonctionnement mitochondrial des îlots. Les conséquences métaboliques (beta-oxydation, gluconéogenèse, glycolyse) seront analysées sur le tissu hépatique. Les concentrations ou les activités de transcrits, de cascades de signalisation et de protéines sélectionnées donneront une base moléculaire aux informations métaboliques obtenues. En sus de la contamination cadmium, un régime riche en sucres sera aussi appliqué pour mimer une situation affectant des sous-populations humaines. Une comparaison sera faite entre adultes et nouveaux nés. Ces études seront appuyées par des investigations cellulaires sur lignées. Les réseaux métaboliques et de régulation affectés par l’exposition chronique au cadmium des cellules beta renseigneront sur les mécanismes d’adaptation à la présence constante de métaux essentiels ou toxiques. Nous disposons de données préliminaires nous guidant dans cet aspect du travail. Les mesures comprendront l’analyse des fonctions mitochondriales, et la caractérisation détaillée des réseaux sensibles à une longue exposition à de faibles concentrations de cadmium. Ces études cellulaires constitueront le socle de la modélisation envisagée avec de nouveaux outils informatiques performants développés par les partenaires du projet. Des développements supplémentaires applicables au domaine de la Toxicologie seront menés en vue d’appréhender des systèmes complexes de dimensionnalité supérieure aux standards actuels. Ils s’appuieront sur une nouvelle heuristique pour explorer des espaces de grandes dimensions en combinaison avec des simulations quasi-aléatoires. Au-delà de l’éclairage que ce projet apportera sur les liens entre cadmium et atteinte fonctionnelle aux cellules beta, le travail présenté fournira un cadre pour des études aux faibles doses d’un intérêt majeur dans la Toxicologie contemporaine.
Partenaires
- CEA/DSV/iRTSV/CBM COMMISSARIAT A L’ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES
- LBFA - INSERM U1055 / UJF Laboratoire de Bioénergétique Fondamentale et Appliquée - Inserm U1055 - Université Joseph Fourier
- TIMC-BCM Techniques de l’Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications de Grenoble - équipe BCM
- VERIMAG VERIMAG - UJF
